Serotonin/Glutamat Rezeptor (5-HT2A- mGlu2), ein neuer Angriffspunkt zur Behandlung von neuropsychiatrischen Erkrankungen

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Autorin: Natalie Knapp

Schizophrenie

Der Begriff Schizophrenie wurde 1908 vom Psychiater Eugen Bleuler geprägt. Die Krankheit betrifft etwa 0,5 – 1% der Weltbevölkerung. Durch das verbesserte Verständnis hoch komplizierter biochemischer Mechanismen wird versucht sowohl die Positiv- als auch Negativsymptome dieser Erkrankung zu bekämpfen. Schizophrenie wird durch eine komplexe Gen-Umwelt-Interaktion ausgelöst.

Zu den genetischen Risikofaktoren zählen folgende identifizierte Proteine: Dysbindin, Neuregulin 1, DAOA, COMT undDISC1.

Umweltfaktoren können besonders während der Schwangerschaft eine Wirkung auf die Entwicklung des Kindes haben und stellen somit eine Gefahr zur Auslösung der Schizophrenie dar. Dabei spielen die Mangelernährung der Mutter, Virusinfektionen, Chemikalien als auch psychische Belastungen eine wichtige Rolle. Spätere Umweltrisikofaktoren sind z.B. das Erleben von Gewalt, sexueller Missbrauch, aber auch Urbanität. All jene Umweltfaktoren können eine Erhöhung der Zytokine (an diversen Entzündungen/Infektionen beteiligt) bewirken, welche über die Plazenta von der Mutter zum Embryo weitertransportiert werden und diese eine Entwicklungsstörung des Zentralnervensystems bewirken können.

Pharmakodynamik

Mittels Antipsychotika versucht man seit langem die Symptome der Schizophrenie zu bekämpfen. All jene Antipsychotika, als auch Halluzinogene wirken hauptsächlich auf G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs). Durch extrazelluläre Signalmoleküle kommt es über GPCRs zu einer Signalübertragung an die trimeren G-Proteine. Dies geschieht über eine Konformationsänderung wodurch es zur Aktivierung kommt. Diese G-Proteine sind an die Cytosolseite der Plasmamembran angeheftet, indem sie als Überträgermoleküle dienen. Manchmal sind sie mit dem Rezeptor verbunden bevor dieser aktiviert wird, und manchmal können sie sich erst mit ihm verbinden wenn sie aktiv sind. Bei Aktivierung des GPCRs lässt das G-Protein GDP (Guanosindiphosphat) frei und bindet an der gleichen Stelle GTP (Guanosintriphosphat) stattdessen. Ebenso kommt es zwischen α und β,- γ-Komplex bei der Aktivierung zu einer Konformationsänderung, wodurch die Bereiche beider Komplexe frei für diverse Enzyme zugänglich sind. Die α -Untereinheit ist eine GTPase; kommt es zu einer Hydrolyse von GTP zu GDP so kommt es zur Rückbildung des inaktiven Zustands. Die Dauer des aktiven Zustands hängt davon ab, wie schnell die α-Untereinheit GTP hydrolysiert. Meistens kommt es sehr schnell zur Hydrolyse, da dies durch RGS (Regulator of G Protein Signaling) verstärkt wird. (englisch - GAP).
Früher ging man davon aus, dass nur ein Rezeptor mit jeweils einem G-Protein für eine Aktivierung einer Signalübertragung notwendig ist. Jetzt weiß man jedoch, dass mindestens 2 solche Rezeptoren sich zusammenlagern müssen und Komplexe bilden. Diese Erkenntnis ist für die Medikamentenforschung sehr wichtig, da dieAntipsychotika je nach unterschiedlicher Komplexbildung unterschiedliche Wirkungen erzielen können

Serotonin

Serotoninrezeptoren zählen zu den wichtigsten Familien der GPCRs. Es gibt etliche Familien. LSD (Lysergsäurediethylamid), ein Halluzinogen, bewirkt schizophrenartige Symptome und ähnelt strukturell Serotonin.  5-Hydroxytryptamin (5-HT2A) , ein wichtiger Serotoninrezeptor, ist ein Angriffspunkt vieler halluzinogener Substanzen als auch einiger Antipsychotika. 5-HT2A ist in den Pyramidenzellen der Großhirnrinde als auch im Thalamus lokalisiert. Jene Rezeptoren in der Großhirnrinde sind die wichtigen Angriffspunkte von Halluzinogenen, wie LSD. Anfangs (1990er Jahre) kamen Antipsychotika der Klasse Atypika, wie Clozapin, zur therapeutischen Verwendung. Diese bewirkten eine Hemmung des Serotoninrezeptors (5-HT2A ) , und im geringen Maße des Dopaminrezeptors D2. Somit wirkt Clozapin der Wirkung von LSD entgegen. Allerdings wirkte die Hemmung dieser Rezeptoren durch jegliche Clozapin-ähnlichen Wirkstoffe nicht immer antipsychotisch. Ebenfalls führen nicht alle halluzinogenen Drogen zu einer Auslösung von Wahnvorstellungen. Somit scheint das Verständnis der Wirkung von LSD oder Clozapin wichtig aber nicht ausreichend zu sein. 

Glutamat

2007 kam ein neuer Wirkstoff zum Einsatz, LY404039. Dieser Wirkstoff bewirkt im Gegensatz zu den Clozapinähnlichen Therapeutika kaum Nebenwirkungen. LY404039 aktiviert metabotrope Glutamatrezeptoren mGlu2, jene sind GPCRs welche ebenfalls über G-Proteine Signalwege auslösen. Es stellte sich heraus, dass dieser Rezeptor ebenfalls in den Pyramidenzellen der Hirnrinde lokalisiert ist wie der Serotoninrezeptor 5-HT und beide Rezeptoren bilden ein hochspezifisches Heterodimer. Weiteres fand man heraus, dass LSD nur auf den 5-HT2A- mGlu2- Heterokomplex wirkt und nicht nur auf den isolierten Serotoninrezeptor. Die Aktivierung des mGlu2 Rezeptors unterbindet die durch die Halluzinogene ausgelösten Wirkungen. Bei Schizophreniepatienten findet man oftmals genetische Veränderungen in den Genen für den Rezeptorkomplex vor. Clozapin-ähnliche Wirkstoffe hemmen den Serotoninrezeptor, währenddessen LY404039 den Glutamatrezeptor aktiviert.

Somit ist der gesamte Heterokomplex als Angriffspunkt für die Entwicklung wirkungsvoller Antipsychotika notwendig.


Referenzen:

Magazin: Spektrum der Wissenschaft (Nr.6/2011):Gestörte Schalter von José L. Moreno, Miguel Fribourg und Javier González Maeso -

Buch: Alberts – Molekularbiologie der Zelle -

http://www.nature.com/nature/journal/v452/n7183/abs/nature06612.html

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627306007227